Mononukleóza, jakožto virové onemocnění nemá žádný specifický lék, jenž by se přímo zaměřil na zničení viru. Léčba spočívá v režimových opatřeních a podávání léku na potlačení jednotlivých příznaků. Případná horečka se snižuje běžně dostupnými antipyretiky (Paralen, Panadol), jenž obvykle tlumí i bolest. Ačkoliv jsou antibiotika proti virům neúčinná, často jsou předepisovány při zánětu krku přidruženou bakteriální infekcí, tzv. superinfekcí. Ta je vyvolána oslabeným imunitním systémem. Jeho funkce je možné posílit příjmem vitamínů skupiny B, C, E a případně i zinku. Hrozí-li riziko obstrukce dýchacích cest či těžké trombocytopenie jsou po dobu několika dnů podávány glukokortikoidy.
U malých dětí a mladistvých má mononukleóza povětšinou jen velmi mírný průběh, kdy je nutné dodržovat jen klidový režim. U dospělých bývá únava extremního rázu a sama o sobě upoutává nemocného na lůžko. Jelikož je poměrně často patrná zvětšená slezina a játra, může být na základě jaterních testů navržena dieta. Dříve byla nařizována přísná dieta jako při žloutence, ta se však ukázala jako zbytečně přísná. V současnosti se tedy doporučuje spíše lehká dietní strava, jenž může napomoci k regeneraci buněk v játrech. Omezit by se tedy měli smažené, tučné a kořeněné pokrmy. Dále pak potraviny obsahující konzervační látky, alkohol, uzeniny a černá káva. Pro regeneraci je také doporučována konzumace jaterních čajů z ostropestře mariánského. Zvětšená játra a slezina ztrácí přirozenou ochranu v podobě žeber a jelikož se jedná o křehké orgány, není záhodno je vystavovat jakémukoliv nárazu. Proto je nezbytně nutné se vyhýbat jakýmkoliv sportovním aktivitám, aby nedošlo k jejich natržení. Obvykle k normalizaci krevních testů dochází během tří měsíců. Režimová opatření je poté doporučováno dodržovat další tři měsíce, aby se omezilo riziko znovupropuknutí nemoci s možným vážnějším průběhem.